DIABETA-NET СТАТЬИ статья девятая

Неосознанная гипогликемия при интенсивной инсулинотерапии сахарного диабета 1 типа (причины, последствия, способы лечения).

В 1993 году результаты двух независимых клинических исследований (Стокгольмская группа и DCCT) показали, что интенсивная инсулинотерапия,обеспечивая длительное поддержание уровня глюкозы в крови (ГК) вблизи нормальных значений (НвА1с~7,0%), предотвращает развитие микрососудистых осложнений у больных СД 1 типа. Вместе с тем, у таких больных случаи тяжелой гипогликемии происходили в 3 раза чаще, чем у тех, которые принимали инсулин по «традиционной» схеме и поддерживали уровень НвА1с вблизи~ 9,0%. Был сделан вывод: интенсивная терапия СД 1 типа увеличивает риск развития тяжелых гипогликемий, и в принципе не может быть предложена как способ лечения большинства больных. Однако исследования последних лет опровергают это положение. Правильная технология интенсивного лечения СД позволяет избежать как сосудистых осложнений, так и развития гипогликемических состояний.
Согласно классическому определению гипогликемия – это снижение уровня ГК< 50 мг/дл (~2,7ммоль/л), при достижении которого у здорового человека происходят следующие события:
· уменьшение секреции инсулина при ГК~4,5 ммоль/л;
· увеличение секреции контррегуляторных (контринсулярных) гормонов при ГК ~3,6-3,8 ммоль/л;
· появление вегетативных симптомов гипогликемии при ГК~3,0 ммоль/л;
· когнитивные расстройства при ГК~2,6ммоль/л.
Подавление секреции инсулина у здоровых людей наблюдается уже при снижении уровня ГК на 10мг/дл (~0.5 ммоль/л), а секреция контринсулярных гормонов начинается при уровне ГК 65 мг/дл (~3,5 ммоль/л). Поэтому более правильным, физиологически обоснованным определением гипогликемии следует считать состояние, при котором уровень ГК падает ниже 70 мг/дл (~4,0 ммоль/л). Это положение важно не только для понимания физиологии процесса, но и для выбора безопасного режима инсулинотерапии. У больных СД 1типа в результате кратковременных, повторяющихся эпизодов незначительной гипогликемии снижается гликемический порог выброса контринсулярных гормонов и развивается состояние невосприимчивости (неосознания) симптомов снижения концентрации ГК (рис.1). Например, у детей больных СД, перенесших эпизоды гипогликемии, триггерный порог ГК для секреции адреналина, обеспечивающий появление вегетативных признаков падения уровня ГК, снижается с ~3,7 ммоль/л до ~2,6 ммоль/л. Даже два коротких гипогликемических эпизода в течение недели значительно снижают секреторный ответ адреналина и вероятность неощущаемой биохимической гипогликемии увеличивается на 33%. У больных СД нейрогликопении и когнитивным расстройствам не предшествуют симптомы, позволяющие осознать наступление гипогликемии и принять меры, предотвращающие дальнейшее падение уровня ГК, которое может привести к потере сознания. Другими словами у больных СД 1типа «гипогликемия рождает гипогликемию».
Механизм развития состояния невосприимчивости (неосознания) снижения уровня ГК в результате кратковременных, повторяющихся эпизодов гипогликемии не вполне ясен. Одно из объяснений базируется на том, что мозг, для которого глюкоза является единственным источником энергии, для поддержания своей функции способен фракционно экстрагировать глюкозу из крови. Поэтому гипогликемия крови может сопровождаться нейронормогликемией. В таких условиях центральные механизмы контррегуляции не активируются. Альтернативное объяснение: выброс кортизола при кратковременных гипогликемиях снижает контринсулярный гормональный ответ на повторно возникающую гипогликемию.
Нарушение контррегуляции при синдроме сниженного восприятия гипогликемии в значительной степени связано с утратой секреции глюкагона. Это нарушение возникает, как правило, с момента заболевания и носит необратимый характер. У большой части больных СД также снижен секреторный ответ другого ключевого контринсулярного гормона – адреналина. Сочетание обоих нарушений усугубляет риск развития тяжелой гипогликемии. Снижение секреторного ответа адреналина наблюдается в основном у больных, непродолжительно страдающих СД как результат незамеченных, проходящих, ятрогенных эпизодов гипогликемии. У больных, длительно страдающих СД и явной нейропатией этот механизм менее значим.
Таким образом, тяжелые гипогликемии можно предотвратить, если не допускать развития состояния невосприимчивости к снижению уровня ГК, т.е. избегая эпизодов небольшой, самопроходящей гипогликемии. В противном случае образуется порочный круг (рис.2).

Как избежать гипогликемии при интенсивной терапии СД.
Введение инсулина должно имитировать физиологическую секрецию эндогенного инсулина у здоровых людей. Этого можно достичь при непрерывном подкожном введении инсулина с помощью минипомпы. В силу ряда причин и, в том числе, из-за высокой стоимости такой способ инсулинотерапии не приобрел популярности у больных. Более широкое распространение получила методика многократных в течение суток инъекций инсулина, позволяющая с успехом избежать гипогликемии, как днем, так и ночью.
Контроль уровня ГК в течение дня. Регулярный (растворимый, короткого действия) инсулин вводят за 20-30 мин до каждого приема пищи под кожу передней стенки живота (область быстрого всасывания). Величина дозы инсулина зависит от количества углеводов принимаемой пищи. При трех разовом питании больным требуется относительно небольшое количество инсулина (табл.1). Потребность в инсулине перед завтраком невелика, т. к. еще сохраняется действие инсулина NPH (инсулина средней продолжительности действия) введенного с вечера. Поэтому больным не стоит слишком волноваться при несколько повышенном уровне ГК утром, и переоценивать ее значение для определения дозы регулярного инсулина, т.к. гипергликемия натощак быстро уменьшится в последующие утренние часы. Другими словами больным необходимо объяснить, что не стоит беспокоиться, если уровень ГК натощак равен 250-300 мг/дл (~14-16 ммоль/л) и увеличивать утреннюю дозу следует с большой осторожностью (не более чем на 1-2 единицы). Дополнительной мерой в этих случаях может служить увеличение интервала между инъекцией инсулина и завтраком (45мин) и, если возможно, прием более легкой пищи. Если повышение уровня ГК натощак происходит регулярно, то стоит увеличить вечернюю дозу инсулина NPH. Врач-диабетолог должен проанализировать вместе с больным показатели утренней ГК и выбрать правильную дозу короткого инсулина, т.к. перед обедом обычно наблюдается небольшое снижение уровня ГК. Пациентов необходимо предупредить об этом, особенно если они планируют занятия спортом.
Потребность в инсулине перед обедом и ужином обычно одинаковая. Правильность подобранной дозы оценивают по уровню ГК не через 2 часа, а через 4 часа после приема пищи, т.к. регулярный инсулин относительно медленно всасывается. Гипергликемия через 90-120 мин после обеда является отражением фармакокинетики человеческого регулярного инсулина. Такая стратегия существенно меняется при использовании аналога инсулина короткого действия Lispro (см. ниже).
У части больных, особенно при полном отсутствии С-пептида и большом интервале между обедом и ужином (жители южной Европы), уровень ГК перед ужином может существенно возрасти несмотря на правильно введенную дозу регулярного инсулина перед обедом (ГК через 4 часа после обеда 140-160 мг/дл, 8-9 ммоль/л). Увеличение обеденной дозы регулярного инсулина повысит риск послеобеденной гипогликемии вместо того, чтобы снизить уровень ГК перед ужином. Лучше добавить 5-8 единиц NPH к обеденной дозе регулярного инсулина. Это не только улучшит дневные показатели ГК, но и сгладит его послеобеденный и даже суточный профиль. Двукратное введение NPH в обед и перед сном улучшает базальный уровень инсулина при сравнении с его однократным введением только перед сном.
Безусловно, следует избегать введения утром смеси инсулинов регулярного (30%) и NPH (70%), т.к. в поздние утренние часы это приведен к значительному падения уровня ГК, даже если больной «перекусит» до обеда. Если же время обеда по каким-либо причинам отодвинется, то гипогликемии не избежать. Тоже относиться и для других соотношений регулярного инсулина и NPH в утренней дозе (10/90, 20/80 и т.д.). Поэтому утренняя доза не должна содержать NPH. Исключение можно сделать для маленьких детей, у которых второй завтрак обязателен. Но и в этом случае доза NPH должна быть не более 2-4 единиц, которые добавляют к регулярному инсулину в конечном процентом соотношении (регулярный инсулин/NPH – 80/20, 90/10).
Контроль уровня ГК ночью. Почти 50% эпизодов гипогликемии происходят ночью, и большинство из них не осознаются больными. Ночные гипогликемии не только приводят к плохому самочувствию больного утром, но и способствуют развитию синдрома невосприимчивости гипогликемии. Потребность в инсулине у больных СД в течение ночи варьирует: в промежутке 0.00 – 4.00 час она меньше, чем в промежутке 5.00 – 7.00 час. Пик действия инсулинов NPH, Lente, и Ultralente начинается через 2-5час с момента их введения и далее постепенно снижается. Если NPH ввести в ужин, то он начнет действовать около полуночи, что создаст риск гипогликемии. Для большинства больных правильнее в ужин ввести короткий инсулин, а NPH ввести перед сном, что снизит опасность ночных гипогликемий. Такой режим введения инсулина подходит для всех групп больных, включая детей и престарелых больных. К сожалению, все еще большое число пациентов практикует введение перед ужином смеси инсулинов, и до отхода ко сну стараются перекусить для предотвращения ночной гипогликемии. Необходимость дополнительного приема пищи перед сном следует рассматривать как попытку исправить неправильную фармакокинетику инсулина. Раздельное введение короткого инсулина и NPH в вечерние часы не снимает полностью проблему ночных гипогликемий, но эта мера часто помогает их избежать. Если вечерний прием инсулинов разделен во времени, то дополнительный прием пищи не требуется, если только уровень ГК не упадет ниже 120 мг/дл (7ммоль/л). В этом случае ночную дозу NPH нельзя уменьшать, иначе утром будет наблюдаться значительная гипергликемия.

Особые вопросы.
Перекусывать или нет? Рекомендации диабетологов перекусывать между основными приемами пищи относятся к временам, когда больных СД 1 типа лечили с помощью 2-х кратных инъекций инсулина NPH или по так называемой раздельно-смешанной схеме введения инсулина (смесь регулярного инсулина+NPH дважды в день). Дополнительный прием пищи должен был предотвращать наступление гипогликемии при гиперинсулинемии в 10.00-11.00 час и вечером. При современной схеме многократного введения инсулина дополнительные приемы пищи («перекусывания») не нужны и затрудняют контроль уровня ГК, повышая его до следующего основного приема пищи. Клинические исследования показали, что большинство пациентов предпочитают иметь возможность питаться 3 раза в день и обойтись без дополнительных приемов пищи. Кроме того, отказ от дополнительных приемов пищи снижает риск увеличение массы тела при интенсивной инсулинотерапии. Исключение составляют дети дошкольного и школьного возрастов, а также студенты. Этой группе пациентов для социальной адаптации в молодежной среде чаще всего приходится «перекусывать» со своими сверстниками. Негативные последствия дополнительных приемов пищи не удается полностью компенсировать увеличением в утренней дозе NPH на 2-4 единицы, помимо обычной дозы регулярного инсулина. С таким положением вещей приходится мириться, т.к. удовольствие от жизни для молодого контингента больных важнее, чем идеальный контроль уровня ГК. По мере взросления они смогут отказаться от дополнительных приемов пищи, и соблюдение режима многократного введения инсулина обеспечит правильный контроль уровня ГК.
Что предпочесть: NPH или Ultralente? Оба вида инсулинов плохо воспроизводят базальный уровень эндогенного инсулина, т.к. кинетические и динамические составляющие их эффектов постоянно изменяются, что приводит к значительным колебаниям уровня ГК. Это особенно ощутимо натощак, когда уровень ГК определяется дозой вечернего инсулина. В настоящее время разрабатываются новые виды инсулинов длительного действия с улучшенной фармакокинетикой (ацилированные и растворимые инсулины длительного действия). Чем продолжительнее время действия инсулина, тем большую дозу приходится вводить и тем выше вероятность колебаний параметров его всасывания. Исходя из этого, инсулин NPH в качестве инсулина продленного действия предпочтительнее инсулина Ultralente, т.к. его можно вводить 2 раза в сутки в небольших дозах, и он легче смешивается с регулярным инсулином, если это требуется. NPH рекомендуют вводить под кожу внутренней поверхности бедра, где всасывание происходит медленнее по сравнению с другими частями тела.
Аналог инсулина короткого действия – Lispro. Как показал ряд клинических испытаний, применение этого инсулина в режиме интенсивной терапии СД 1типа снижает уровень НвА1с на 0,3-0,4% без риска развития гипогликемии. Возможность вводить этот инсулин во время приема пищи или даже после нее делает его привлекательным для больных. Продолжительность действия Lispro короче, чем регулярного инсулина. Поэтому простая замена регулярного инсулина «единица на единицу» инсулином Lispro приводит к дефициту базального инсулина и большей гипергликемии перед очередным приемом пищи и утром натощак. При переходе с регулярного инсулина на Lispro, необходимо поддерживать уровень базального инсулина введением NPH 2-4 раза в день (см. табл.2).
Мониторирование уровня ГК. Больные СД 1типа перед каждой инъекцией инсулина должны определять уровень ГК. Человеческий регулярный инсулин относительно медленно всасывается, и о правильности подобранной дозы следует судить не через 2 час, а через 4 час после приема пищи. Расчет ночной дозы NPH основывается на утренних показаниях уровня ГК натощак. Дозировку инсулина Lispro определяют по уровню ГК до еды и через 2 часа после приема пищи. При комбинированном применении Lispro+NPH дозировку предшествующей инъекции NPH оценивают по уровню ГК перед следующим приемом пищи. К сожалению мониторирование уровня ГК наиболее дорогостоящая часть интенсивной терапии для большой части больных не только в развивающихся странах, но и в западной Европе и в США. Ниже (табл.3) приведены желательные (реалистичные) показатели ГК, к которым следует стремиться при интенсивной терапии СД. Они отражают небольшую степень гипергликемии. Это объясняется тем, что приоритетной задачей интенсивной терапии является не поддержание абсолютной нормогликемии, а предотвращение случаев гипогликемии. Как показали результаты DCCT и итальянской группы диабетологов при уровне НвА1с~7,0%(чуть выше верхней границы нормы) риск возникновения и/или развития сосудистых осложнений СД значительно снижен и не существует риска гипогликемии.
Эффективность интенсивного метода инсулинотерапии СД определяется мотивацией со стороны больного, требует его предварительного обучения и последующего постоянного контакта с врачом-диабетологом. Последнее особенного важно в начале перехода на интенсивный режим лечения. Больной должен иметь возможность при первой необходимости связаться с врачом (по телефону) и обсудить возникшие вопросы: уровень ГК, дозу инсулина, объем принимаемой пищи и др. Это позволяет скорректировать режим инсулинотерапии, избежать осложнений и возможной госпитализации. По данным итальянских исследователей применение такой тактики ведения больных СД позволяет снизить частоту гипогликемических состояний в ~60 раз по сравнению с данными DCCT при одинаковом уровне НвА1с. Интенсивный режим инсулинотерапии можно с успехом применять как у вновь заболевших пациентов, так и у длительно болеющих СД, а также у больных СД, осложненным нейропатией. У детей и пожилых пациентов (старше 65 лет), в силу ряда причин, лучше использовать режим менее интенсивной терапии. Различия между интенсивным и менее интенсивным режимами инсулинотерапии заключаются лишь в уровне ГК, который пытаются достичь (см. табл. 3). Все остальные требования (многократные в течение дня инъекции инсулина, диета, мониторинг ГК, обучение и т.д.) должны быть одинаковыми. Следует подчеркнуть, что интенсивный и менее интенсивный режимы инсулинотерапии существенно отличаются от так называемого «традиционного» режима введения инсулина, примененного в известных исследованиях Стокгольмской группы и DCCT. Согласно «традиционной» схеме инсулин вводят 2 раза в день в виде смеси, что способствует высокому риску развития гипогликемий средней и высокой тяжести, несмотря на высокий уровень НвА1с до~9,0%. К сожалению, в силу культурных, экономических и организационных причин «традиционный» способ инсулинотерапии все еще очень популярен в разных странах. Если в течение ближайших лет не произойдут изменения в тактике лечения больных, то глобальных улучшений в состоянии больных СД трудно ожидать.

Заключение.
В настоящее время инсулинотерапию СД 1типа следует считать успешной, т.к. она удовлетворяет следующим требованиям:
· НвА1с поддерживается на уровне <7,0% (предотвращает развитие поздних сосудистых осложнений),
но >6,0% (предотвращает развитие синдрома невосприимчивости снижения уровня ГК);
· отсутствует риск развития тяжелой гипогликемии;
· в течение многих лет сохраняются вегетативные симптомы, предупреждающие больного
об угрожающем снижении уровня ГК;
· сохраняется способность получать удовольствие от жизни, также как и у здоровых людей.
У молодых пациентов интенсивную инсулинотерапию следует начинать с момента заболевания, и пока они осваивают технологию можно допускать повышенный уровень НвА1с. По мере взросления пациентов и приобретения опыта требования к уровню НвА1с следует ужесточить. В преклонном возрасте безопаснее для здоровья пациента перейти на режим менее интенсивной терапии, вновь допуская несколько повышенные значения НвА1с. «Традиционный» способ инсулинотерапии таким требования не отвечает и применяться не должен.

Таблица 1. Средняя потребность в инсулине при интенсивной терапии СД 1 типа.

	Регулярный инсулин	NPH инсулин
Завтрак (U/кг)	0,05-0,10	-
Обед (U/кг)	0,15-0,20	0,07-0,10*
Ужин (U/кг)	Также как в обед	-
Отход ко сну (U/кг)	1-2 ед**	0,15-0,20

* При продолжительном временном интервале между обедом и ужином (регулярный инсулин+ NPH)
** Если уровень ГК в это время >200 мг/дл (~11 ммоль/л).

Таблица 2. Дозы инсулина Lispro и NPH при интенсивной терапии СД 1 типа.

	Lispro	NPH
Завтрак (U/кг)	0,04-0,08	0,03-0,05
Обед (U/кг)	0,12-0,15	0,10-0,12
Ужин (U/кг)	Также как в обед	0,02*
Отход ко сну (U/кг)	1-2 ед**	0,15-0,25

*Только если ужин ранний (до 20.00 час)
**Если уровень ГК >200 мг/дл.

Таблица 3. Показатели ГК при интенсивной и менее интенсивной терапии СД 1 типа.

Уровень ГК натощак, перед едой и сном	Интенсивная терапия	Менее интенсивная терапия
мг/дл	120-150	150-200
Ммоль/л	6,5-8,0	8,0-11,10
НвА1с (%)	6,0-7,0	7,0-8,0

Нормальные значения НвА1с соответствуют 3,8-5,5%.