СТАТЬИ статья пятая Отдых В-клеток при сахарном диабете 1-го типа.
(E. Bjork, C. Berne, F. A. Karlsson.)
Гипергликемия в результате неадекватной секреции инсулина – краеугольный камень в развитие сахарного диабета. Считают, что высокий уровень глюкозы снижает секреторную функцию В-клеток (токсичность глюкозы) как при 1-ом типе сахарного диабета, так и при 2-ом. Авторы предположили, что при аутоиммунном диабете гипергликемия может усиливать экспрессию аутоантител островковых клеток, усиливая тем самым деструкцию клеток. Это предположение подтвердили результаты экспериментальных работ, показавших, что глюкоза и секреция инсулина усиливает образование аутоантигенов островковых клеток. Недавно в клиническом исследовании авторы обнаружили, что диазоксид, открывающий калиевые каналы, ингибирует секрецию инсулина и уменьшает экспрессию аутоантигенов in vivo и in vitro, улучшая функцию оставшихся В-клеток у больных с вновь обнаруженным аутоиммунным диабетом. Это означает, что отдых В-клеток может оказывать положительный эффект при сахарном диабете 1-го типа. С целью поиска альтернативных веществ, уменьшающих активность В-клеток, авторы исследовали эффект октреотида. Октреотид, аналог соматостатина, широко используется в клинической практике в силу его способности тормозить секрецию эндокринных клеток, и обычно используется при лечении акромегалии. У таких больных улучшается (усиливается) толерантность к глюкозе и снижается секреция инсулина. Эффекты частично связаны со снижением эффектов гормонов роста. Также известно, что соматостатин и его аналоги ингибируют высвобождение глюкагона. Более того, октреотид увеличивает инсулин-стимулируемое поглощение глюкозы в локально перфузируемой верхней конечности у людей; механизм не известен.
Цель работы: сравнить эффекты диазоксида и октреотида в отношении их способности ингибировать секрецию инсулина у больных сахарным диабетом 1-го типа.
Материалы и методы. Обследовали 6 больных (3 женщины и 3 мужчины), (средний возраст 27,25 лет) с сахарным диабетом 1-го типа, диагностированным по клиническим критериям. Их лечили многократными инъекциями инсулина (регулярный – перед едой и NPH – перед сном), в течение 4-х лет (1-10 лет), у них отмечалась остаточная функция В-клеток, определяемая по уровню С-пептида. В начале исследования определяли базальную концентрацию глюкагон-стимулируемого С-пептида и в течение 1-го дня брали пробы крови перед завтраком, обедом и ужином и через 45 минут после каждого приема пищи. В данных пробах определяли концентрацию глюкозы и С-пептида в сыворотке. При поступлении в клинику больным назначали прием диазоксида (100 мг 3 раза в день) перорально в течение 1 недели. На 7-ой день брали кровь до завтрака, обеда и ужина и через 45 минут после еды для определения концентрации глюкозы и С-пептида. Затем после ночи брали кровь для определения базальной и глюкагон-стимулируемой концентрации С-пептида. После 3-х месяцев отдыха (отмывка), больным назначали прием октреотида в качестве подкожных инъекций по 50 мг 3 раза в день перед каждой едой в течение 1 недели. Пробы крови брали так же, как описано ранее. На следующее утро (8-ой день), спустя 10-12 часов после последнего введения октреотида определяли базальную и глюкагон-стимулируемую концентрацию С-пептида в 0 и через 6 минут после внутривенной инъекции 0,5 мг глюкагона. Концентрацию С-пептида определяли радиоиммунным методом. Уровень гликированного гемоглобина (НвА1с) измеряли до исследования и на 7-ой день каждого из исследований. В течение всего исследования больные принимали инсулин в дозах, привычных для каждого из них.
Результаты
В начале исследования у всех пациентов определялся ощутимый уровень С-пептида, который увеличивался после инъекции глюкагона (с 0,28 до 0,43 нмоль/л). Через 7 дней терапии диазоксидом базальный уровень С-пептида был снижен и снизился эффект вызванный введением глюкагона в сравнении с таковым до лечения (с 0,17 до 0,25 нмоль/л). Базальный уровень С-пептида также уменьшился после однонедельного лечения октреотидом. Однако, глюкагон-стимулируемый ответ в конце периода терапии был одинаков с тем, который был в начале (увеличение базального уровня С-пептида с 0,18 до 0,36 н моль/л).
Стимулируемая приемом пищи секреция инсулина и концентрация глюкозы в крови
Эффекты диазоксида и октреотида на уровни С-пептида натощак и после еды показаны на рисунке 2. Оба вещества снижали секрецию инсулина по сравнению с контрольным уровнем, причем действие октреотида было сильнее, чем диазоксида в течение дня. Наблюдали тенденцию к более высокой концентрации глюкозы в течение приема диазоксида по сравнению с периодом до лечения; при терапии октреотидом наблюдали более низкие концентрации глюкозы. В частности, постпрандиальная концентрация глюкозы при приеме октреотида была ниже, чем в контроле и при терапии диазоксидом (рис. 3). До начала исследования уровень гликированнного гемоглобина (НвА1с) был 5,4% и средняя доза инсулина составляла 0,3 Ед/кг/день. Эти значения существенно не изменились после 1 недели терапии диазоксидом (5,3% и 0,4 Ед/кг/день). Средний ИМТ – 24,8 кг м*м до исследования, увеличился при приеме диазоксида, вероятно в результате задержки воды (25,6 кг/м*м) м практически не изменился при приеме октреотида (24,6 кг/м*м).
Заключение
Диазоксид значительно ингибировал стимулируемое глюкагоном высвобождение инсулина, в то время как октреотид не оказывал эффекта. С другой стороны, стимулированный приемом пищи уровень С-пептида, в большей степени снижался при терапии октреотидом, чем при терапии диазоксидом. Октреотид также понижал 24 часовой уровень глюкозы по сравнению с контрольным уровнем, а диазоксид – нет.
Известно, что диазоксид воздействует на В-клетки за счет открытия АТФ-зависимых калиевых каналов и, следовательно, в прямую тормозит высвобождение инсулина. Этот же эффект используют при лечении больных с гипогликемией и нарушениями секреции инсулина, например, при инсулиноме и незидиобластозах. Помимо эффекта на В-клетки диазоксид обладает экстрапанкреатическими эффектами (действует на калиевые каналы сосудов) как это иллюстрируется его способностью снижать артериальное давление при внутривенном введении.
Далее, отек, и усиление роста волос является побочными эффектами длительного приема диазоксида. Это может быть связано на АТФ-зависимые калиевые каналы других тканей, хотя это еще не установлено.
Терапия диазоксидом успешна у больных с незидиобластозом. Октреотид также способен снижать выброс инсулина у таких больных. Основной дефект при незидиобластозе – мутации в одной из двух субъединиц АТФ-зависимого калиевого канала, что проливает свет на различие эффектов диазоксида и октреотида.
В настоящем исследовании октреотид не оказывал какого-либо эффекта на глюкагон-стимулирующее высвобождение инсулина. С другой стороны, прием октреотида вызывал значительное снижение уровня глюкозы в течение дня и уровня инсулина, что дает возможность предполагать, что эффект октреотида осуществляется на другом уровне, нежели прямое торможение освобождения инсулина из В-клеток. Это мнение подтверждают данные исследований по перфузии поджелудочной железы крыс, при которой октреотид оказывал незначительное или же вовсе не вызывал какого-либо изменения секреции инсулина. У здоровых людей октреотид ингибирует постпрандиальную гипергликемию и снижает уровень инсулина. У больных сахарным диабетом, как 1-го, та и 2-го типа, октреотид снижает гипергликемию после приема пищи и часто уменьшает потребность в инсулине. Данные этой работы и литературные данные дают возможность предположить, что октреотид способен снижать концентрации глюкозы и инсулина за счет ингибирования контррегуляторных гормонов глюкозы. С другой стороны, ингибирование кишечных гормонов, обладающих свойствами гормонов внутренней секреции, или снижение моторики, также может влиять на уровень гликемии и инсулина после еды.
Кроме того, октреотид увеличивает чувствительность к инсулину и усиливает поглощение глюкозы скелетными миоцитами. Исследование на крысах линии Zucker показали, что диазоксид улучшает чувствительность к инсулину. В настоящей работе, однако, снижение уровня С-пептида при терапии диазоксидом сопровождалось увеличением концентрации глюкозы, что позволяет предполагать отсутствие какого-либо действия со стороны диазоксида на чувствительность к инсулину.
Результаты показали, что диазоксид и октреотид способны вызвать отдых В-клеток. В более ранней работе авторы показали, что 3-х месячный период терапии диазоксидом улучшает эндогенную продукцию инсулина у больных с вновь начатым аутоиммунным диабетом. Основываясь на настоящих данных, считают перспективным провести клинические испытания октреотида, а также исследовать, являются ли эффекты двух препаратов аддитивными или синергическими.
