СТАТЬИ статья четвёртая Бета-клетки: стратегия для предупреждения аутоиммунного диабета.
Аутоантигены, аутоантитела.
(F. A. Karlsson, E. Bjork).
Эндокринные клетки могут стать мишенью аутоиммунных процессов, что приводит к дисфункции органа и возникновению болезни. Тиреоидные фолликулы, париетальные клетки слизистой желудка, клетки островков и стероидпродуцирующие клетки коры надпочечников – поражаются наиболее часто. В последние годы ряд иммунологических мишеней установлены, и показано, что ими являются ферменты, играющие важную роль в специфических функциях органов, например, тироид пероксидаза, которая катализирует образование трийодтиронина и тироксина в фолликулярных клетках, протонный насос, Н, К - АТФаза в париетальных клетках и ICA 512 протеин тирозин фосфатаза в инсулин продуцирующих клетках и 21-гидроксилаза, фермент, расщепляющий боковую цепь и 3В-гидроксстероид дегидрогеназа в стероид продуцирующих надпочечниках. Кроме того, секреторные белки эндокринных клеток выступают как аутоантигены, например тиреоглобудин, внутренний фактор и инсулин. Все это позволяет рассматривать функциональную активность эндокринных клеток как важный фактор, запускающий иммунные процессы.Аутоантитела при эндокринных заболеваниях обычно направлены против эпитопов природных молекул и аутоантитела ферментов часто ингибируют активность этих ферментов. Это дает возможность предположить, что антигены присущие В-клеткам, присутствуют в нативной форме. Однако, немного известно о механизме, с помощью которого внутриклеточные антигены достигают (поражают) иммунную систему, а этиология аутоиммунных эндокринных заболеваний плохо изучена.
Обратимые и транзиторные аутоиммунные эндокринные болезни.
Обычно, диагноз аутоиммунной эндокринопатии у человека ставится, когда дефицит гормона становится очевидным на этой стадии, когда большинство эндокринных клеток разрушено, и болезнь становится перманентной. Однако, хорошо известны примеры частичных или обратимых эндокринных дисфункций. При болезни Грейвса известна ремиссия с полным выздоровлением в 50 % случаев при терапии препаратами, и есть сообщения о "спонтанных" ремиссиях при гипотиреоидизме, как следствие аутоиммунного тиреоидита. Транзиторная активация аутоиммунного тиреоидита и аутоиммунного гастрита может возникать в послеродовом периоде, а тироидиты наблюдали после удаления аденомы надпочечников. Более того, индукция аутоиммунного тиреоидита у пациентов, принимавших цитокины, такие как интерферон а или интерлейкин – 2, ухудшение аутоиммунитета йодом, редукция уровня тиреоидных антител при приеме тироксина больными с гипотиреозом, редукция аутоантител надпочечников в субклинических случаях болезни Аддисона при курсовом приеме кортикостероидов – все это примеры модификации аутоиммунной эндокринопатии.
Аутоиммунный сахарный диабет.
При аутоиммунном диабете деструктивный процесс в В-клетках приводит к гипергликемии при гибели клеток и инсулинопения становится значительной. Процесс может развиваться годами, в течение которого присутствуют иммунологические и метаболические флюктуации. В некоторых случаях процесс может быть обратимым и не наблюдается прогресса в клинике заболевания. Наш интерес сосредоточился на функциональной активности В-клеток, поскольку большое число работ свидетельствует о роли этих клеток в прогрессе заболевания. Факторы риска, такие как высокое потребление энергии, быстрый рост и психогенный стресс, увеличивают потребность в инсулине и, следовательно, активность в инсулин продуцирующих клетках.
Случаи диабета возрастают при беременности, в отличие от аутоиммунных заболеваний, случаи которых снижаются в результате иммуносупрессивного эффекта беременности, что свидетельствует о значении высокой активности В-клеток в развитие аутоиммунных заболеваний. Исследования на животных также свидетельствуют о том, что активность эндокринного органа влияет на интенсивность заболевания. Например, стимуляция яичников гонадотропинами значительно ускоряет развитие экспериментального аутоиммунного офорита. Введение тироксина крысам линии ВВ/WOK снижает случаи аутоиммунного тиреоидита. Кроме того, профилактическая терапия инсулином экспериментальных животных подверженных диабету, а именно крыс линии ВВ и NOD – мышей, снижает случаи возникновения диабета.
Период ремиссии, эндокринная продукция инсулина.
После начала терапии инсулином у многих больных с вновь выявленным аутоиммунным сахарным диабетом наступает клиническая ремиссия, характеризующаяся низкой потребностью в инсулине и хорошим метаболическим контролем. Многие факторы определяют это улучшение. Полагают, что гипергликемия сама по себе оказывает ингибиторный эффект на продукцию инсулина, которая устраняется с началом лечения. Возможно, сниженная потребность в продукции инсулина и его секреции также может способствовать неиммунологическим механизмом восстановления клеток. Исследования уровня потребления глюкозы при гиперинсулинемии при клинических проявлениях манифестации сахарного диабета – нарушена чувствительность к инсулину. При коррекции гипергликемии наблюдается обратимая нормализация чувствительности к инсулину, которая вносит свой вклад в развитие ремиссии. Обнаружили, что интенсивный режим инсулинотерапии способствует увеличению частоты ремиссий, и было показано, что у больных, получавших первоначально высокие дозы инсулина, дольше сохранялись уровни С-пептида, и в течение нескольких лет наблюдался лучший метаболический контроль. Длительное улучшение функции В-клеток при интенсивной инсулинотерапии было предметом дискуссий в течение многих лет, и данные на небольшом количестве больных и применение различных протоколов осложняет сравнение результатов. В этом контексте недавнее исследование ДССТ представляет интерес. В одной из частей этого большого исследования 303 больных с длительностью течения сахарного диабета менее 5-ти лет и уровнем С-пептида более 0,2-0,5 нмоль/л после Sustacal Challenge test были рандоминизированы относительно либо интенсивной инсулинотерапии, либо традиционной схемы лечения. Обнаружили, что при интенсивной терапии у больных в течение более длительного времени поддерживается высокий уровень С-пептида.
Аутогенная экспрессия.
Авторы уверены, что важной частью объяснения взаимосвязи между улучшением функции В-клеток после начала инсулинотерапии и коррекцией гипергликемии при вновь манифестированном аутоиммунном диабете, является отражение количества клеточных аутоантигенов, распознаваемых иммунными клетками. Недавно авторы и другие исследователи показали, что экспрессия аутоантигенов островковых клеток является глюкозозависимым процессом и связана с освобождением инсулина. У экспериментальных животных нарушение активности В-клеток влияет на экспрессию аутоантигенов. При использовании замороженных срезов поджелудочной железы крыс, которым через зонд скармливали глипизид или диазолид для стимуляции или ингибирования освобождения инсулина, в качестве субстратов при ICA-assay, отчетливо показали зависимость между уровнем метаболизма этих островков in vivo и распознаванием их островковыми аутоантителами. Клонирование и реконструкция АТФ-зависимого калиевого канала В-клеток пролили свет на понимание функции этого канала в регуляции секреции инсулина. Канал ингибирует сульфанилмочевина, которую применяют для лечения ИНСД, и в состав которой входит глипизид; и канал активируется диазоксидом, который применяют при терапии гиперинсулинизма и гипертензии.
Клинические испытания.
Цель лечения аутоиммунного диабета – предупредить его клиническую манифестацию. Иммунная природа деструкции В-клеток делает логичным попытку прервать прогрессирование иммунного процесса. Были выполнены несколько исследований; большинство исследований было выполнено на больных с клиническим проявлением диабета и часть у пациентов с преддиабетом. В большинстве работ усилия были направлены на воздействие на иммунную систему и не принимали во внимание орган – мишень. Однако, Shan et al. показали, что внутривенное введение огромных доз инсулина искусственной железой в течение 2-х недель с начала аутоиммунного диабета существенно улучшают у этих больных секрецию эндогенного инсулина спустя год после постановки диагноза. Более того, группа Joslin показала, что внутривенное введение инсулина каждые 9 месяцев и его введение в низких дозах в промежутках способствует отсрочке начала аутоиммунного диабета у пациентов с высоким риском сахарного диабета. Предполагают, что введение инсулина способно вызвать толерантность к аутоантигенам островковых клеток или, что менее вероятно, оказывает прямой эффект на активацию лимфоцитов. С точки зрения авторов статьи, эффект инсулина в клинических исследованиях частично отражает отдых (остаток) В-клеток при снижении антигенной регуляции.
Недавно было проведено первое клиническое испытание применения диазоксида для блокирования секреции инсулина у больных с вновь обнаруженным аутоиммунным диабетом. Обнаружили, что если больные в течение 3-х месяцев после начала традиционной инсулинотерапии принимали препарат, то у них, по сравнению с теми, кто принимал плацебо, спустя 12-18 месяцев с начала возникновения сахарного диабета (окончание исследования) наблюдалась более высокая секреция эндогенного инсулина. Эти результаты воодушевляют, так как у больных с остаточной секрецией инсулина наблюдается лучший метаболический контроль и меньший риск развития осложнений, чем те, у которых эндогенной секреции инсулина нет.
Таким образом, клинические и экспериментальные исследования показывают, что отдых клеток-мишеней может снизить интенсивность патологического процесса при аутоиммунном диабете у людей и пациентов с другими органоспецифическими заболеваниями. С нашей точки зрения, суспензия клеток – мишеней может явиться мощным способом лечения, который сейчас мало используется. В дальнейшем следует получить ответ на вопрос: на сколько положительно влияние отдыха В-клеток при аутоиммунном сахарном диабете.
