О ПРОЕКТЕ
ДИАБЕТ 1 ТИПА
ДИАБЕТ 2 ТИПА
ВАЖНОЕ
СТАТЬИ
ОБЩЕНИЕ
КОНСУЛЬТАЦИИ ВРАЧА
DIABETA-NET СТАТЬИ статья вторая

Аутоиммунный диабет, не требующий при выявлении лечения инсулином (латентный аутоиммунный диабет взрослых). Определение, характеристики и возможности предупреждения.

Определение и патогенез.
      В течение многих лет полагали, что зависимость от введения инсулина является специфическим клиническим признаком аутоиммунных форм СД. Со временем, однако, накопились данные о несоответствии друг другу в ряде случаев клинических (зависимость от инсулина) и патогенетических (наличие аутоиммунного повреждения В-клеток) критериев и поэтому, для выделения подгрупп среди больных СД данного типа, была разработана классификация СД по этиологическому признаку. Согласно этой классификации, СД 1-гo типа характеризуется деструкцией островковых В-клеток, значительным снижением или полным прекращением секреции инсулина, наличием в большинстве случаев аутоантител к клеткам островков и измененной частотой иммунорегулирующих генов HLA. СД этого типа более характерен для детей, но может также проявиться в другом возрасте, и в большинстве случаев, хотя и не всегда, является инсулинозависимый. СД 2-го типа обычно развивается во взрослом возрасте, характеризуется недостаточной секрецией инсулина, наличием или отсутствием инсулинорезистентности, отсутствием признаков аутоиммунного процесса и в большинстве случаев (но не всегда) для лечения больных не требуется введение инсулина. Для клиницистов в некоторых случаях представляет трудность дифференцировать СД 1-го и 2-го типа и одним из признаков, отличающих их друг от друга, обычно принято было считать наличие или отсутствие аутоантител к островкам. Вместе с тем, оказалось, что у небольшого числа больных, не нуждающихся в лечении инсулином в момент постановки диагноза СД, выявляются маркеры СД 1-го типа — антитела к В-клеткам. Для обозначения формы СД у взрослых больных, изначально инсулинонезависимой и характеризующейся наличием антител к клеткам островков, которая в ряде случаев прогрессирует до инсулинозависимого состояния, ввели термин "латентный аутоиммунный диабет взрослых" (latent autoimmune diabetes in adults; LADA). В дальнейшем оказалось, что этот тип СД не всегда является латентным и встречается не только у взрослых. Часть авторов называет этот тип СД медленно прогрессирующим СД 1-гo типа. Однако медленно развивающаяся деструкция В-клеток является лишь одним из возможных механизмов патогенеза этого типа СД. Исходя из предположения, что СД 1-го типа и LADA представляют собой разные патологические процессы, хотя и являются оба аутоиммунными по своей природе, некоторые авторы ввели термин диабет 1,5 типа. С точки зрения авторов, термин аутоиммунный, исходно не требующий лечения инсулином диабет взрослых (или LADA) лучше отражает характерные особенности данной формы СД.
      На многие вопросы, касающиеся патогенеза LADA, пока еще не получено ответа (табл. l).
      Таблица 1. Патогенез LADA.
1) Факторы, определяющие частичную и/или медленно прогрессирующую деструкцию В-клеток.
2) Менее выраженная генетическая предрасположеность к СД 1-го типа.
3) Возможное участие протективных генов, защищающих от деструкции В-клетки.
4) Частичная регенерация В-клеток.
5) Возникновение иммунотолерантности после инициации аутоиммунного процесса, направлена против В-клеток.
6) Количественное или качественное уменьшение влияния внешних повреждающих В-клетки фактами.

      Данные исследований, ограниченных европейской популяцией, позволяют предположить, что у больных LADA изменения в системе НLА, характерные для генетической предрасположенности к СД 1-го типа, менее выражены, чем у больных с началом заболевания в более молодом возрасте. Если это так, тогда понятен дебют этой формы СД во взрослом возрасте. При СД 1-го типа гипергликемия является конечным результатом сочетанного влияния генов предрасположенности к СД и аномальной иммунной реакции на В-клетки после воздействия неких, пока не охарактеризованных внешних факторов. В случае LADA влияние (качественное или количественное) таких факторов, по видимому, менее выражено.
      LADA и СД 1-го типа обладают рядом сходных признаков. Так, например, в образцах ткани поджелудочной железы больных LADA с остаточной функцией В-клеток и наличием антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (GAD), обнаруживают Т-клеточный инсулит — отличительный признак СД 1-го типа. Однако при LADA может наблюдаться иммунотолерантность к антигенам В-клеток, что способствует спонтанной защите клеток поджелудочной железы от обширной Т-клеточной деструкции. Кроме того, у некоторых больных LADA выявляют клинические или субклинические проявления аутоиммунных эндокринопатий (тиреоидных и надпочечниковых). При этом обнаруживаются также и антитела к клеткам соответствующих эндокринных органов и можно говорить о наличии у больных аутоиммунного полиэндокринного синдрома.
      Судя по величине остаточной секреции инсулина, скорость деструкции В-клеток варьирует в зависимости от возраста больного на момент выявления у него гипергликемии. У маленьких детей чаще наблюдается быстрое, в виде линейной зависимости, истощение функциональных резервов В-клеток, тогда как у подростков относительно продолжительный продромальный период сменяется быстрым истощением В-клеток в результате воздействия внешнего фактора (возможно, вируса). Можно предположить, что в случае LADA снижение функции В-клеток у генетически предрасположенных людей происходит в результате многократных, повреждающих В-клетки событий. В целом, возраст манифестации диабета в значительной степени определяет остаточную массу функционально активных В-клеток и поэтому у больных LADA I больше, чем у детей и подростков, у которых остаточная секреция С-пептида очень низка.

Характеристики LADA.
      У больных LADA, помимо наличия антител к В-клеткам, выявляют и другие признаки, характерные для СД 1-ro типа, например, высокую частоту HLA-DR3 и DR4. У взрослых больных сахарным диабетом, не требующим лечения инсулином, имеющих антитела к GAD и/или клеткам островков (ICA), необходимость инсулинотерапии возникает значительно раньше, чем у больных без ICA. Антитела к GAD выявляются у 75% больных с дефицитом инсулина, определяемым по реакции С-пептида на введение глюкагона и лишь у -10% больных без дефицита инсулина. СД 1-го типа с острым началом и LADA отличаются друг от друга типом антител к антигенам островковых клеток. Так, наличие антител к GAD и ICA указывает на медленно развивающийся процесс, а антитела к IA2 свойственны клиническому варианту с острым началом и быстрым прогрессированием. У больных LADA наблюдается в ряде случаев резистентность к инсулину, подобная таковой при СД 2-го типа, но более выраженное нарушение секреторной функции В-клеток при их максимальной стимуляции.

Иммунные маркеры.
      Данные о распространенности LADA получены как для европейской, так и для неевропейской популяции.
      Таблица 2. Наличие антител к GAD у больных LADA по данным европейских популяционных исследований.

Страна
Тип иследования
Возраст больных (годы)
Продолжительность СД
Распространенность
Италия Популяционное 30-54 ВВ (130) 22,3% - общая
Италия Популяционное >40 (2076) 2,8% - общая;
0,6 – при наруш. ТТГ;
1% - при норм. ТТГ
Франция Популяционное 28-83 НТИСД разной длительности (1122) 9,3% - общая
19,3% у лиц <45 лет;
8,2% у лиц >45 лет
Швеция Последовательный анализ клинических случаев 40-75 ВВ (203) 8% - общая;
3,2% соеди НТИСД
Великобр. Репрезентивная выборка 25-65 ВВ НТИСД (3672) 10% - общая;
34% у 25-34 – летних;
7% у 55-65 – летних
Финляндия Данные общей практики для определенной популяции 45-64 ВВ НТИСД 9%
Голландия Выборка из популяции 50-74 Общая популяция, все случаи СД (2350) 3,5; у больных СД;
0% при скрининге на СД

ТТГ – тест на толерантность к глюкозе;
НТИСД – не требующий лечения инсулином СД;
ВВ – впервые выявленный СД.

      Разброс результатов объясни выбором маркера для определения состояния 6ольных, а также характеристиками заболевания у обследованных пациентов (впервые выявленный или длительно существующий СД). Данные об иммунных нарушениях (присутствие ICA) у больных с СД, не требующим лечения инсулином в момент диагностики, были получены еще в начале 1980-х годов. Позднее, в ходе Европейского популяционного исследования, оценили распространенность LADA и показали, что у 82% взрослых пациентов с впервые выявленным СД в течение последующих 4 лет развивается зависимость от инсулина. По данным исследований, проведенных в разных странах, у 10-20% больных диабетом, не требующим лечения инсулином, выявляются антитела к GAD и ICA.
      Прогностической ценностью в отношении инсулинозависимости обладают и ICA и антитела к GAD, однако чувствительность прогноза по наличию антител к GAD выше. В результате популяционного исследования среди 2076 итальянцев в возрасте старше 40 лет, распределенных на группы - с СД, с нарушением толерантности к глюкозе и с нормальной толерантностью к глюкозе - антитела к GAD обнаружили у 2,8% больных СД, а антитела к IA2 только у 4 пациентов, причем у двух из них присутствовали также и антитела к GAD. Столь низкая распространенность антител отражает, по-видимому, более низкую, в целом, генетическую предрасположенность к СД 1-го типа у жителей континентальных районов Италии. Сравнительный анализ исследований, проведенных в неевропейских популяциях, показал, что антитела к GAD редко выявляются у филиппинцев и лиц африканского происхождения и отсутствуют у жителей Папуа Новая Гвинея, больных СД 2 типа, что говорит о низком вкладе иммунного компонента в развитие диабета среди лиц данной этнической группы. В то же время, в китайской популяции частота выявления антител к GAD среди больных СД 2-го типа достигает 16% и этот показатель не зависит от длительности заболевания. По данным японского исследования, среди 289 пациентов с СД, не требовавшим первоначально лечения инсулином, те больные, которым назначили инсулинотерапию, были моложе пациентов, не получавших инсулин, и у 47% из них обнаружили антитела к GAD. У пациентов, не получавших инсулинотерапии, с длительностью заболевания менее 5 лет, антитела к GAD выявлялись в 10% случаев, а у больных с большей длительностью СД — только в 3% случаев.
      Противоречивые данные о распространенность LADA получены не только при исследовании различных популяций в пределах Европы, но и в пределах одного и того же района европейского континента. В таблице 2 суммированы данные последних исследований частоты выявления антител к GAD у больных СД, не получавших инсулинотерапии, в европейских субпопуляциях. Значительный разброс данных связан, по-видимому, с влиянием ряда факторов. К ним относятся: особенности отбора пациентов, чувствительность и специфичность используемого метода выявления антител, выбор порогового значения титра антител к GAD, выбор критерия индекса массы тела и уровня С-пептида и включение в исследование больных неевропейского происхождения. Кроме того, отсутствие стандартных критериев оценки полученных результатов не позволяет провести сравнение распространенности LADA в разных странах, как это с успехом было сделано для СД 1-го типа, диагностированного у пациентов моложе 15 лет.

Генетические маркеры.
      В рамках исследования UKPDS было показано, что наличие гаплотипа HLА-DQB1*0302 позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития инсулинозависимости. Если же у больных СД длительность заболевания превышает 5 лет, концентрация С-пептида находится в пределах нормы или выше нее и имеются защитные гаплотипы HLА-DQB1*0602 и HLА-DQA1*0102, то риск развития зависимости от инсулина у них невысок. Согласно опубликованным в последнее время данным, совершенно другая картина наблюдается у пациентов старше 65 лет с явными признаками аутоиммунитета к клеткам островков. В 12% случаев у больных этой группы выявляются антитела к GAD и IA2, и для большинства из них характерны увеличенная масса тела и инсулинемия в пределах нормы. Больные аутоиммунным диабетом из этой группы могут достаточно долго обходиться без введения инсулина. При наличии семейного риска развития СД 1-го типа в 42% случаев выявляют сцепление с локусом IDDM1 в генах HLА II класса хромосомы бр21, а в 10% находят сцепление с фокусом IDDM2 в промоторном участке гена инсулина хромосомы l1р15,5. Кроме того, возможно и другие генные локусы также определяют генетическую предрасположенность к СД 1-го типа, но степень их участия в развитии LADA не установлена.
      Частота встречаемости генов HLA DQB1*0201 0302 и НЬА-DR3/DR4, по-видимому, коррелирует с возрастом манифестации заболевания. У больных, заболевших СД 1-го типа в возрасте старше 20 лет, гетерозиготность по HLA-DQB1*0201 0302 и HLA-РКЗЛЖ4 встречается реже, чем у больных, заболевших в более молодом возрасте. Однако некоторым авторам такой зависимости установить не удалось.
      Согласно данным финских исследователей, частота встречаемости HLА-DQВ1*0201 0302 у больных с антителами к GAD ниже (12%), чем у больных с ранним (34%) и поздним (41%) началом СД 1-го типа, хотя и не отличается от частоты встречаемости DR3/DR4 у пациентов, заболевших СД во взрослом возрасте (12,5%). Кроме того, как показано в другом исследовании, относительное число больных СД, не требующим лечения инсулином, с антителам к GAD и генотипом НLА-DQB1*0302 или 0602, существенно отличается от относительного числа больных СД 1-г типа с таким же генотипом. В то же время подобно отличий между двумя группами больных СД 1-ro типа разным возрастом начала заболевания не обнаружили. Эти данные подтверждают результаты предыдущих исследований о том, что на возраст манифестации диабета не влияет присутствие протективных HLA-DR2 и HLA DQB1*0602 или предрасполагающих HLA-DR4 и HLA-DQB1*0302 генотипов. Противоположные результате получены в небольшом исследовании немецких авторов, показавших, что только 17% из 24 больных с дебютом СД 1-го типа в возрасте старше 40 лет имели reнотип HLА-DQBl*0302, а у 21% обследованных был генотип HLA-DQB1*0602. Зависимость между генотипом и частотой встречаемости антител у этих больных не изучали. Согласно данным, полученным в шведской популяции, распространенность генотипа HLA-DQB1*0201/0302(DR3/DR4), по-видимому, коррелирует с возрастом манифестации СД, тогда как гeнотип 0302 ассоциируется не с возрастом начала СД, и лишь с развитием СД 1-го типа как такового. Вопрос, не являются ли возрастные отличия отражением влияния различных внешних факторов, остается без ответа. Поэтому при изучении частоты прогрессирования СД до инсулинозависимости для определения нужногo объема выборки необходимо учитывать такие показатели как возраст больных, длительность СД, уровень С-пептида, ИМТ, IСА и наличие протективных гаплотипов HLА-DQB1*0602 и НLА-DQA1*0102.

Скрининг на LADA.
      На практике первым этапом идентификации пациентов с LADA является выявление антител к GAD у больных с ранним развитием СД 2-го типа. Результаты исследования UKPDS ясно показали, что у больных СД в возрасте 35-45 лет, с антителами к GAD и ICA в большинстве случаев быстро развивается зависимость от инсулина. Является ли это патогенетической особенностью заболевания в указанном возрастном периоде или же следствием неправильного лечения, остается не ясным. Несмотря на то, что пока не установлены преимущества выявления больных с антителами к GAD параллельно типированию у них HLА и определению уровня С-пептида, скрининг на наличие антител к GAD, по мнению авторов, все же следует проводить. В случае обнаружения антител к GAD для уточнения состояния больного следует провести более глубокое обследование. НЬА-типирование позволяет подтвердить или отвергнуть предварительный диагноз LADA, определение уровня С-пептида охарактеризовать функцию В-клеток, а мониторинг уровня С-пептида помогает врачу определить момент перехода на заместительную инсулинотерапию. Однако прежде, чем рекомендовать практикующим врачам такую стратегию диагностики, нужны дополнительные исследования.
      У больных с антителами к GAD часто наблюдаются аутоиммунные реакции по отношению к эндокринным клеткам разного типа. Поэтому выявление антител к клеткам щитовидной железы и надпочечников может быть полезным для диагностики латентно протекающих аутоиммунных эндокринопатий. Однако до определения антител следует собрать клинический и семейный анамнез. При этом информативным показателем является наличие аутоиммунных заболеваний у родственников, а низкие значения ИМТ могут быть показателем риска быстрого развития зависимости от инсулина. Сама по себе масса тела не может указывать на наличие или отсутствие LADA, поскольку описаны случаи LADA и при ожирении. При обнаружении антител к GAD для оценки стадии заболевания и выбора оптимального лечения определяют уровень С-пептида, НЬА-статус и антитела другого типа. У части больных LADA наблюдается инсулинорезистентность, и в таких случаях определение С-пептида не является информативным. Кроме того, следует учитывать, что НЬА-типирование, несмотря на значительную диагностическую ценность, представляет собой очень дорогой метод исследования.


      Литература:
1) Autoimmune diabetes not requiring insulin at diagnosis (latent autoimmune diabetes of the adult). Definition, characterization, and potential prevention Pozzilli P. and И Mario U. Diabetes Саге.— 2001.— Чо1. 24, # 8.— P. 1460-1467

 

         


Hosted by uCoz