СТАТЬИ статья одиннадцатая Наследственная гипогликемия детского возраста: патофизиология и диагностика.
Глюкоза, как и кислород, составляет основу энергетического метаболизма мозга, и падение ее концентрации в крови приводит к развитию тяжелой энцефалопатии. Гипогликемию новорожденных диагностируют, если концентрация глюкозы в плазме или капиллярной крови у доношенных младенцев в первые 72 часа жизни (а у недоношенных в первую неделю жизни) составляет менее 2,5 ммоль/л. Быстрая и успешная диагностика причин гипогликемических состояний невозможна без понимания механизмов гомеостаза глюкозы, обеспечивающих поддержание ее концентрации в нормальных пределах (2,5-7,5 ммоль/л) независимо от состояния голода или насыщения ребенка.Гомеостаз глюкозы.
При поступлении пищи в организм в печени образуются энергетические запасы в виде гликогена и триглицеридов. Последние транспортируются в жировую ткань. При голодании эти источники энергии расходуются в виде глюкозы и кетоновых тел. Поддержание нормальной концентрации глюкозы в крови обеспечивается:
· интактной ферментной системой гликогенолиза и глюконеогенеза в печени;
· наличием эндогенных субстратов глюконеогенеза( аминокислот, глицерола и лактата);
· энергетическим обеспечением синтеза глюкозы и кетоновых тел, как альтернативного источника энергии,
за счет b-окисления жирных кислот;
· нормальным функционированием эндокринной системы, обеспечивающей интеграцию этих процессов.
Глюкоза, инсулин и глюкагон прямо или косвенно влияют на ферменты метаболизма углеводов и жирных кислот в печени, изменяя тем самым метаболическую направленность в сторону запаса или освобождения энергетических субстратов.
В зависимости от источника глюкозы временные параметры ее гомеостаза можно разделить на 5 этапов, три из которых состоят в следующем:
· 1 этап (всасывание). В течение 3-4 часов после приема пищи глюкоза в крови появляется в результате расщепления экзогенных карбогидратов. Концентрации инсулина и глюкозы возрастают, а глюкагона падают. Излишки глюкозы запасаются в виде гликогена в печени и мышцах или превращаются в липиды. Это единственный этап когда печень является главным потребителем глюкозы, а глюконеогенез не имеет существенного значения.
· 2 этап (постабсорбционный). Концентрация инсулина возвращается на базальный уровень, концентрация глюкагона возрастает, в печени начинается образование глюкозы из гликогена. Основным потребителем глюкозы на этом этапе является мозг, хотя другие потребители глюкозы, такие как эритроциты и почечная медулла, также активны. Потребление глюкозы мышцами и жировой ткани на этом этапе падает по сравнению с предыдущим этапом. Количество гликогена в печени после ночного голодания (90г у взрослых и 20-25г у детей весом 10кг) достаточно для покрытия потребностей периферических тканей в течение только 0,5 суток. Потребность мозга в глюкозе у новорожденных составляет 5,5 мг/кг/мин, у 6-летних детей около 2 мг/кг/мин и это составляет 60-82% ежедневной выработки глюкозы печенью.
· 3 этап (начало голодания). Развивается через 12-16 часов. Усиливается и находится на пике своей активности глюконеогенез, истощаются запасы гликогена. Мозг еще не использует кетоновые тела как “аварийный” источник энергии, поэтому чрезвычайно восприимчив к гипогликемии. Следует подчеркнуть, что этот этап начинается сразу после ночного физиологического голодания.
Вне зависимости от источника, распределение глюкозы в организме определяется скоростью кровотока и ее переносчиками. К органам с высокой степенью перфузии относятся мозг, печень, почки и сердце. Мозг экстрагирует необходимое количество глюкозы независимо от ее концентрации в перфузате до тех пор, пока присутствует хотя бы ее минимальная концентрация. Вход глюкозы в клетки мозга не зависит от инсулина. Печень и почки экстрагируют глюкозу пропорционально ее соотношению в плазме и в клетках этих органов. Уровень метаболизма органов пропорционален их размерам, что позволяет оценить энергетические потребности органов у детей в зависимости от их возраста. Основной вклад мозга (инсулин-независимый орган) в уровень базального метаболизма является важным фактором, определяющим частоту и тяжесть гипогликемического синдрома у новорожденных и детей раннего возраста. Кроме того, высокий уровень метаболизма мозга играет важную роль в патогенезе кетотических гипогликемических синдромов детского возраста, причиной которых является дисбаланс между высоким потреблением глюкозы мозгом и низким уровнем ее продукции печенью.
Причины гипогликемии.
Врожденный гиперинсулинизм. Врожденный гиперинсулинизм (ВГ, стойкая гиперинсулинемическая гипогликемия младенцев) – наиболее частая причина стойкой гипогликемии младенческого возраста. Исследования последних 5 лет существенно изменили представления о причинах возникновения и способах лечения ВГ. Старая концепция незидиобластоза в настоящее время отвергнута. В таблице 1 представлена классификация ВГ по четырем различным критериям.
У 60% больных наблюдается тяжелая форма неонатального гиперинсулинизма с гипогликемий, проявляющейся в первые 72 часа жизни. Концентрация глюкозы в плазме очень низкая, поэтому требуется непрерывное ее введение перорально и внутривенно в количестве, намного превышающем продукцию глюкозы печенью (>10 мг/кг/мин), т.к. концентрация инсулина в венозной крови >10mU/мл, а С-пептида >0,5 нг/мл. Наблюдается положительный ответ на введение глюкагона: 30мкг/кг подкожно или внутримышечно увеличивают концентрацию глюкозы на 2-3 ммоль/л. Липолиз подавлен, в результате чего концентрация свободных жирных кислот и кетоновых тел в крови низкая и отсутствует кетонурия. Неонатальная форма ВГ достаточно легко диагностируется, но не столько по высокой концентрации инсулина, сколько по высокой потребности в экзогенной глюкозе для достижения нормогликемии.
У 35% детей ВГ проявляется в возрасте 1-12 месяцев (редко между 3-30 днем от рождения) в виде внезапных приступов гипогликемии вне зависимости от состояния голода или приема пищи (ранняя младенческая форма). Диагностическим признаком служит нормализация уровня глюкозы в крови после ведения глюкагона. Концентрация инсулина не является диагностическим критерием, т.к. в 80% случаев его концентрация находится ниже 10mГ/мл при концентрации глюкозы 2,5ммоль/л. Это объясняется наличием градиента концентрации инсулина между воротной веной печени и периферическими венами. В воротной вене концентрация инсулина в 10 раз выше, чем в периферических венах и продукция глюкозы печенью в этих условиях полностью подавлена. Полное подавление синтеза глюкозы в печени происходит уже при концентрации инсулина в воротной вене 30mU/мл. Поэтому определение случайных соотношений инсулин/глюкоза в плазме у таких больных не информативно для постановки диагноза данной формы гиперинсулинизма. При диагностике учитывают возраст ребенка к моменту начала приступов гипогликемии, ответную реакцию на введение глюкагона, низкий уровень свободных жирных кислот и кетоновых тел при отсутствии кетонурии.
У 5% детей симптомы ВГ развиваются в возрасте старше 1 года (поздняя младенческая форма). У всех больных этой формой обнаруживается аденома.
ВГ также подразделяют согласно чувствительности к фармакологическим средствам. Большинство больных неонатальной формой устойчивы к действию диазоксида. Другие формы ВГ чувствительны к этому препарату. Молекулярной основой устойчивости к диазоксиду является мутация гена рецептора сульфонилмочевины (SUR1). При устойчивости к диазоксиду, прежде чем решать вопрос о панкреотомии, следует применить другой вид терапии (октреотид) или диету с низким содержанием лейцина.
При ВГ наблюдаются как локальные, так и диффузные изменения b-клеток, которые однако не имеют четких клинических, биохимических или радиологических отличий. Компьютерная томография и ядерномагнитный резонанс также малоинформативны. Для определения участка гиперсекреции инсулина перед операцией проводят чрезпеченочную панкреатическую катетеризацию и забор проб венозной крови. В 89% случаев неонатального гиперинсулинизма это позволяет локализовать пораженный участок, однако для окончательного диагноза требуется гистологическое исследование по ходу операции.
С точки зрения молекулярной генетики локальная форма ВГ связана с потерей материнской аллели хромосомы 11р15, приводящей к несбалансированной экспрессии наследуемых генов, контролирующих рост клеток. Соматические нарушения в результате гемизиготности или гомозиготности по мутировавшему отцовскому гену рецептора сульфонилмочевины (SUR1) или выпрямляющего внутрь калиевого канала приводят к гиперинсулинизму. Такие формы ВГ единичны и нет риска их рецидива.
Диффузные нарушения проявляются как гиперфункция b-клеток. Это гетерогенное заболевание, возникшее в результате нарушений: гена, кодирующего рецептор сульфонилмочевины, гена выпрямляющего внутрь калиевого канала при рецессивном наследовании гиперинсулинизма, гена глюкокиназы и ряда других генов при доминантно наследуемом гиперинсулинемизме, гена глютаматдегидрогеназы в случаях, когда гиперинсулинизм сопровождается гипераммониемией. Предполагают, что мутации затрагивают и ряд других генов, ответственных за секрецию инсулина.
Эффективность терапевтической помощи детям младенческого и особенно неонатального возраста в значительной степени определяется точностью дифференциальной диагностики. Новорожденным с диффузной формой гиперинсулинизма, которая не поддается фармакологической коррекции и не корректируется диетой, требуется практически полная панкреатомия, что значительно увеличивает риск развития сахарного диабета. При локальной форме гиперинсулинизма проводят частичную панкреатомию, удаляя участок аденоматозных гиперплазированных b-клеток. Рекомендации по ведению таких больных представлены в таблице 2.
Нарушения окисления жирных кислот и кетогенеза. Одна из основных причин врожденной гипогликемии заключается в нарушении окисления жирных кислот (ОЖК). У 60% больных с нарушением ОЖК на высоте гипогликемии наблюдается неадекватно низкий уровень кетонов в плазме (гипокетотическая гипогликемия). У новорожденных, рожденных в срок и с нормальным весом, гипогликемия проявляется в первые 72 часа жизни, сопровождается гипотонией, отказом от пищи, появлением угрожающих жизни симптомов ( апноэ, коллапс, диспноэ, припадки). Почти во всех случаях наблюдаются кардиальные нарушения (аритмии, нарушения проводимости, кардиомиопатии), относительная гепатомегалия, метаболический ацидоз, гиперлактацидемия, гипераммониемия и небольшой подъем концентрации трансаминазы. Потребность в глюкозе, для поддержания ее концентрации в крови, находится в пределах нормы.
Обычно диагностика причин гипогликемии у новорожденных не представляет реальной проблемы. Однако у младенцев гипогликемию часто рассматривают как отдельный индикативный признак голода или катаболизма, и до того как поставить правильный диагноз нарушения ОЖК, обычно подозревают наличие гиперинсулинизма, гипопитуитаризма или недостаточности фруктозо-1,6-дифосфатазы. При острой атаке гипогликемии обычно наблюдают относительную гепатомегалию, отсутствие или резкое падение кетонов в моче, небольшой ацидоз, слабую гиперлактацидемию и гипераммониемию, небольшое увеличение сывороточной трансаминазы. В целом же особенностью, гипогликемических атак, позволяющей заподозрить нарушение ОЖК у младенцев, является гипогликемия натощак без кетонурии, которая напоминает синдром Рейе. Причина гипогликемии заключается в недостаточном производстве глюкозы печенью и повышенном потребление ее периферическими тканями, вследствие их неспособности окислять жирные кислоты и отсутствие кетоновых тел как альтернативного источника энергии. Нарушения, наблюдаемые при дефекте ОЖК легко исправить, если ввести триглицериды со средней длиной цепи, что существенно повышает концентрацию глюкозы и кетоновых тел.
Диагностика нарушений ОЖК основана на анализах крови и мочи в период острого метаболического стресса. Относительно недавно разработанный метод анализа ацилкарнитина с помощью двойной масс-спектрометрии капли крови значительно упрощает диагностику. Если же не удается собрать кровь во время острой фазы или же результаты неполны и сомнительны, то следует провести функциональные тесты: тест натощак и тест с нагрузкой long-chain triglyceride. Кроме того, наследственные нарушения ОЖК диагностируют по способности свежевыделенных лимфоцитов или культуральных фибробластов окислять отдельные жирные кислоты.
Нарушения синтеза и деградации гликогена, дефекты глюконеогенеза. Нарушение синтеза гликогена в печени наблюдается при двух редких ферментативных дефектах: дефиците гликогенсинтетазы и гликогеновой болезни (дефиците ветвящего фермента). Последнее нарушение в основном сопровождается циррозом печени и относительной гипогликемией. При недостаточности гликогенсинтетазы синтез гликогена в печени практически подавлен. При этом наблюдаются тяжелые утренние гипогликемии при отмене от ночных кормлений у младенцев. После ночного голодания (вторая фаза гомеостаза глюкозы) возникают гипогликемия с гиперкетонемией, снижение концентрации лактата и аланина. После приема пищи наблюдаются гипергликемия и гиперлактатемия, а кетопения снижается до нормального уровня. Глюкагон вызывает увеличение концентрации глюкозы в крови через 3 часа после приема пищи, при одновременном падении концентрации лактата и аланина. Через 12 часов голода эффект глюкагона не обнаруживается. Ферментативный дефект присутствует только в печени, в других тканях он отсутствует.
Причиной тяжелых гипогликемий, происходящих во второй фазе гомеостаза глюкозы, являются также ряд ферментативных нарушений процесса распада гликогена в печени. При недостаточности глюкозо-6-фосфатазы (гликогеновая болезнь 1а типа) и глюкозо-6-фосфат-транслоказы (гликогеновая болезнь 1в типа) тяжелые гипогликемии обычно возникают спустя 2,5-3,5 часа после приема пищи, т.к. недостаток ферментов подавляет не только освобождение глюкозы из гликогена, но и глюконеогенез. Диагностика не затруднена и основана на значительной гепатомегалии, молочном ацидозе, небольшом кетозе и гиперурикемии. При гликогенозе 1в типа обычно наблюдают колебания нейтропении в результате повторяющихся инфекций. В настоящее время возможна молекулярная диагностика генетических дефектов гликогенозов, что позволяет избежать взятие биопсии печени для ферментативного анализа.
При гликогенозе 3 типа (недостаточность амило-1,6-глюкозидазы) гипогликемия обычно выражена слабее, т.к. расщепление гликогена фосфорилазой сохранено, и глюконеогенез не изменен. Для детей с этой патологией характерен выступающий живот со значительно увеличенной печенью, отсутствие молочного ацидоза при голодании, выраженная кетонурия при гипогликемии. Небольшое увеличение концентарции лактата может наблюдаться в постабсорбционный период. Слабый подъем концентрации креатинкиназы отражает мышечный гликогеноз. В ряде случаев отмечаются кардиомиопатии.
Ряд ферментопатий обусловлен недостаточностью ферментов глюконеогенеза: фруктозо-1,6-дифосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксилазы и пируваткарбоксилазы. Недостаточность фруктозо-1,6-дифосфатазы проявляется в виде гипокликемий, особенно тяжелых после ночного голода или во время катаболической стадии в конце 2-ой, начале 3-ей фазы гомеостаза глюкозы. Гепатомегалия наблюдается при острой атаке, но не является постоянным признаком. Диагностика основывается на тесте при голодании, который следует проводить с осторожностью. Для этой патологии характерен определенный профиль снижение концентрации глюкозы при голодании, резко контрастирующий с прогрессирующим увеличением концентрации лактата. У больных наблюдается непереносимость фруктозы, прием которой вызывает резкую гипогликемию. Окончательный диагноз основывается на определении активности фруктозо-1,6-дифосфатазы в лимфоцитах или биопсии печени.
Редкие формы ферментопатий.
Нарушения обмена кетонов (дефицит сукцинил-КоА: ацетоацетат-трансферазы и ацетоацетил-КоА-тиолазы). Гипогликемия обычно наступает в третьей фазе гомеостаза глюкозы и сопровождается значительным кетоацидозом, снижением концентрации лактата и аланина. Диагноз основывается на наличие кетоза в течение 24 часов и необычно высоких концентраций кетоновых тел по сравнению с уровнем свободных жирных кислот. Возможен ферментативный анализ культуральных фибробластов.
Недостаточность изомеразы фосфоманнозы – составляет основу наследственного нарушения гликозилирования 1в типа. Проявляется гипогликемиями и может быть ошибочно диагностирована как гиперинсулинизм.
Недостаточность переносчиков глюкозы. Синдром Fanconi-Bickel – нарушение переносчика моносахаридов, GLUT2 – редкое заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Характеризуется аккумуляцией гликогена в печени и почках, гипогликемией при голодании, гипергликемией и гипергалактоземией после приема пищи, что указывает на нарушение утилизации этих двух моносахаридов и дисфункции почечных канальцев. Диагноз устанавливается по клиническим признакам и подтверждается молекулярным анализом гена GLUT2. Другой пример недостаточности переносчиков глюкозы – синдром недостаточности GLUT1 или недостаточность переносчика гексозы гематоэнцефалического барьера. При этом синдроме низкая концентрация глюкозы наблюдается только в спинномозговой жидкости, а в периферической крови концентрация глюкозы находится в пределах нормы. Заболевание проявляется в младенчестве тяжелыми приступами и грозит задержкой развития и микроцефалией. Диагноз устанавливают на основании снижения уровня глюкозы и нормальной концентрации лактата в спинномозговой жидкости при нормогликемии в циркулирующей крови. Подтверждением диагноза служит снижение транспорта гексозы в выделенных эритроцитах и мутационный анализ гена GLUT1.
Наследственные эндокринные заболевания. При недостаточности гормона роста гипогликемия наблюдается достаточно редко, менее чем в 20% случаев. Если причиной дефицита гормона роста является дефект раннего эмбрионального развития, такой как делеция гена гормона роста или мутация рецептора рилизинг-фактора гормона, то у младенцев наблюдается микропенис. Последний признак характерен и для синдрома Laron, при котором у мужских плодов наблюдается недостаточность экстрессии мужского гормона, приводящая к недостаточности IgF1. Подобные изменения наблюдаются при нарушениях развития гипоталамической области и дефиците гипофизарных гормонов. Формирование микропениса и гипогонадизм происходит в результате сочетания первичной недостаточности гонадотропина и гормона роста, приводящей к вторичной недостаточности IgF1. У таких пациентов наблюдается гипогликемия при голодании (2-я и 3-ья фазы гомеостаза глюкозы), а концентрация кетоновых тел варьирует: низкая у новорожденных и младенцев и высокая у детей более старшего возраста. Гипогликемическая реакция на введение глюкагона также варьирует и может быть небольшой, отсутствовать, либо быть значительной. Основу синдрома Laron составляет первичный дефицит IgF1 (молекулярные дефекты рецептора гормона роста, пострецепторной области, синтеза и действия IgF1). Хотя пациенты с этим синдромом неотличимы от больных с недостаточностью только гормона роста, но для них характерен необычайно высокий уровень гормона роста в сыворотке, который, однако, неэффективен (резистентность к гормону роста). У таких больных наблюдается выраженная гипогликемия, карликовость и ожирение. В младенчестве гипогликемия является симптоматичной, но перестает быть таковой с возрастом. До 6 лет у детей с синдромом Laron наблюдается нечувствительная к инсулину гипогликемия, что указывает на нарушение контринсулярной регуляции.
Гипогликемия в результате дефицита АКТГ встречается редко, также как гипогликемия по причине недостаточности функции надпочечников. Причиной гипогликемии также может быть дефицит глюкагона.
Заключение.
К характерным клиническим признакам, которые необходимо учитывать при дифференциальной диагностике врожденных гипогликемий относятся: возраст ребенка на момент развития заболевания, тяжесть, частота и продолжительность приступов гипогликемии, потребность в экзогенной глюкозе для поддержания нормогликемии, наличие кетоза, чувствительность к введению глюкагона, наличие гепатомегалии, маленького роста и дисморфии. Во избежание диагностических ошибок чрезвычайно важно понимание механизмов гомеостаза глюкозы, обеспечивающих поддержание нормогликемии в первые часы и годы жизни младенцев. Гипогликемия в абсорбционной фазе (1 фаза) обычно указывает на наличие гиперинсулинизма. Для диагностики других типов гипогликемии требуется тестирование при голодании. Обычно тяжелое состояние детей, поступающих в клинику с острой гипогликемией, требует проведение реанимационных мероприятий, а детальное изучение истории болезни и тщательное обследование откладывается до момента вывода ребенка из критического состояния. Чаще всего до введения экзогенной глюкозы устанавливают лишь ее уровень в крови и, возможно, определяют электролиты. После того как ребенок выйдет из критического состояния проведение тестирования при голодании затруднительно, т.к. связано с определенным риском для его жизни. Поэтому очень важно провести необходимые исследования именно в момент острого приступа гипогликемии. Следует взять кровь для определения глюкозы, инсулина, гормона роста, кортизола, лактата, аминокислотного состава с количественным определением аланина, 3-гидроксибутирата, свободных жирных кислот, профиля ацилкарнитина и функциональных печеночных проб. Кроме того, необходимо собрать первую порцию мочи для определения уровня кетонов (дифференциальная диагностика кетотической и некетотической гипогликемии) и анализа органических кислот. В таблице 3 суммированы ключевые диагностические признаки, сопровождающие гипогликемию при различных заболеваниях.
Таблица 1. Классификация гиперинсулинизма.
1. По возрасту детей на момент манифестации: · неонатальная форма – до 72 часов от рождения (60%), в основном устойчивость к диазоксиду; · младенческая форма – 1-12 месяцев (35%), устойчивость или чувствительность к диазоксиду; · детская форма – старше 1 года (5%), чувствительность к диазоксиду. · 2. По чувствительности к терапевтическим агентам: · диазоксид +/- · соматостатин +/- · белок с низким содержанием лейцина +/- · 3. По патологоанатомическому дефекту: · диффузная гиперплазия b-клеток (60) · локальная аденоматозная гиперплазия (клональная гиперплазия с увеличением всех типов клеток, включая b-клетки),(35%); · аденома (инсулинома, исключительно b-клетки),(5%); · варианты. · 4. По молекулярно-генетическому дефекту: · спорадические формы – соматические рецессивные дефекты (локальные повреждения, связанные с утерей материнских аллелей участка хромосомы 11р15 в участках гиперплазии поджелудочной железы), чувствительные или устойчивые к действию диазоксида; · аутосомные рецессовные диффузные формы в результате мутации генов SUR1 или Kir6.2, все устойчивы к диазоксиду · аутосомные доминантные диффузные формы – регуляторные мутации генов глюкокиназы или глютаматдегидрогеназы; другие не идентифицированные формы; в большинстве чувствительны к диазоксиду. · · В скобках указано количество больных в %.
Таблица 2. Рекомендации для ведения больных гиперинсулинизмом.
1.Определение гипогликемического состояния. 2.Поддержание уровня глюкозы выше 2,6-3 ммоль/л. Введение полимеров глюкозы через центральный катетер или назогастральный зонд. 3.Непрерывное внутривенное введение глюкагона в дозе 1мг/день, вплоть до 4 мг/день – наиболее эффективное средство. Октреотид подкожно в дозе 10-40 мкг/день разделив на 3 дозы. Глюкокортикоиды не эффективны. 4.Диагностические критерии персистирующей гиперинсулинемии детского возраста: · потребность в глюкозе >10мг/кг/мин; · глюкагоновый тест (30 мкг/кг подкожно или внутримышечно) дает хороший положительный ответ; · инсулин >3 mU/л при концентрации глюкозы < 2,6 ммоль/л; · свободные жирные кислоты в плазме < 600 мкмоль/л, кетоновые тела в крови (3OHB) < 0,1 ммоль/л, нет кетонурии; · следить за концентрацией аммония. 5.Тест с диазоксидом – 15 мг/кг/день в 3-х дозах в течение 5 дней. 6.При нечувствительности к диазоксиду провести тест с октреотидом (10мкг/кг/день подкожно) или ввести соматостатин внутривенно. 7.Визуализация поджелудочной железы для дифференциальной диагностики диффузных и локальных поражения. Эти исследования не проводят при семейных формах гиперинсулинизма и при сочетании с гипераммониемией, которые всегда являются диффузными формами. Информативны пробы венозной крови до и после внутриартериальной стимуляции кальцием.МРТ, КР, УЗИ не информативны. 8.Показания для проведения операции: · локальные поражения; · нечувствительность к диазоксиду; · недостаточность консервативного лечения, включая октреотид. 9.Обязательное предоперационное гистологические исследование. 10.Молекулярно-генетическое обследование ребенка и родственников.
Таблица 3. Клинические признаки при различных типах гипогликемий.
СтойкийГиперинсулинизм раннего детства, аденома обычно появляется в возрасте больше 1 года Гликогенозы 1-3 типов Нарушение Митохондриального Окисления жирных кислот Эндокринные нарушения Идиопатические Кетотические гипогликемии Масса тела большая норма норма норма Маленькая Гепатомегалия умереннаянепостоянная большаяпостоянная умереннаянепостоянная отсутствует Отсутствует Время развития гипогликемии постабсорбционнои при голоде после кратковременного голода после длительногоголода непостоянная после длительного голода, катаболизм Тяжесть гипогликемии очень тяжелая, рецидивирующая тяжелая, рецидивирующая непостоянная непостоянная редкая, небольшая Потребность в глюкозе высокая, >10мг/кг/мин нормальная нормальная нормальная нормальная Реакция на Введение глюкагона постоянная,существенная отсутствует непостоянная, различная непостоянная, различная отсутствует Метаболическийацидоз нет есть при 1 типе, нет при 3 типе непостоянная нет нет Кетонурия отсутствует умеренная отсутствует непостоянная тяжелая Гипераммониемия постоянная* отсутствует непостоянная отсутствует отсутствует Сопутствующие признаки макросомия, диабет беременности Нейтропения (1в), Повышение Креатинкиназы (3тип) аритмия, кардиомиопатия микропенис, ожирение, карликовость макроцефалия, нарушениесозревания *Только при синдроме гиперинсулинизм/гипераммониемия, идиопатическая кетотическая гипогликемия проявляется обычно в возрасте 1-2 года и до 5-6 лет.
