СТАТЬИ статья десятая Влияние инсулина в чистом виде на нейроэндокринные и метаболические контррегуляторные процессы при гипогликемии.
(Effects of insulin per se on neuroendocrine and metabolic counter-regulatory responses to hypoglycaemia).
Galassetti P. And Davis S.N.
Clinical Sciences v.99, p.351-362, 2000.
Физиологические контррегуляторные реакции на гипогликемию.
Осознание человеком значительного падения концентрации глюкозы в крови происходит за счет появления ряда предупредительных симптомов нейрогликопении: снижения концентрации внимания, спутанности сознания, затрудненности мышления, утомляемости, тремора конечностей, чувства голода, зрительных нарушений. "Адренергические" симптомы – потоотделение, тремор, сердцебиение, жар, жажда – являются следствием активации симпато-адреналовой системы в результате гипогликемии. Контррегуляторные гормоны, секреция которых усиливается при гипогликемии, включают катехоламины, глюкагон, гормон роста и кортизол. Если секреция адреналина (эпинефрина) и норадреналина (норэпинефрина) является прямым следствием усиления активности при гипогликемии, то регуляция секреции глюкагона при гипогликемии имеет более сложный характер и включает как регуляцию со стороны автономной нервной системы, так и за счет изменения чувствительности непосредственно ?-клеток. В гипоталамусе гипогликемия вызывает усиленное высвобождение кортикотропин-рилизинг гормона, который стимулирует секрецию гормона роста и АКТГ. Последний вызывает повышение уровня кортизола, который обладает не только прямым контррегуляторным действием, но и вызывает дальнейшую стимуляцию секреции катехоламинов.
Влияние инсулина per se на контррегуляторные реакции при гипогликемии.
Катехоламины и автономная нервная система.
С изобретением метода эугликемического и гипогликемического клэмпа удалось исследовать нейроэндокринные и метаболические реакции инсулина. Установили, что при эугликемии/гиперинсулинемии происходит ряд нейроэндокринных изменений: падает уровень глюкагона и панкреатических гормонов, уровни адреналина и гормона роста не изменяются, а концентрации кортизола и норадреналина в плазме увеличиваются. Согласно результатам по крайней мере 2-х исследований у людей в этих условиях наблюдается увеличение симпатической активности в скелетных мышцах, которое имеет дозо-зависимый характер. Отмечают, что усиление симпатического вазоконстрикторного тонуса в скелетных мышцах не сопровождается повышением давления крови, что не позволяет рассматривать инсулин, как это предполагали ранее, как один из факторов развития артериальной гипертензии у пациентов с инсулинорезистентностью.
Данные более ранних исследований влияния инсулина на контррегуляторные реакции при гипогликемии достаточно противоречивы. Однако в последующем было убедительно наличие эффекта инсулина per se, выражающееся в прямой активации секреции катехоламинов независимо от стимулирующего влияния и величины самой гипогликемии. Этот эффект обнаружен у здоровых людей, больных сахарным диабетом (СД) 1-го типа и у различных экспериментальных животных (собак, крыс).
Глюкагон.
При гипогликемии, в отличие от катехоламинов, увеличение концентрации инсулина сопровождается снижением концентрации циркулирующего глюкагона в среднем на 18%. Концентрация глюкагона в артериальной крови отрицательно коррелирует с величиной гипогликемии, но эта зависимость выражена слабее, чем для катехоламинов. Снижение секреции глюкагона при росте гиперинсулинемии согласуется с результатами исследований регуляции секреции панкреатических гормонов.
Гомоны передней доли гипофиза.
При гиперинсулинемии наблюдается увеличение концентрации гомона роста и тем больше, чем выше уровень инсулина. По усредненным данным 10-ти исследований высокие концентрации инсулина вызывают 12% увеличение содержания гормона роста.
Уровень АКТГ измеряли только в 2-х исследования. В первом случае одинаковые концентрации АКТГ обнаружили при двух уровнях инсулинемии. Авторы второго исследования не нашли какого-либо значительного увеличения уровня гормона при высоких значениях инсулинемии, но обнаружили увеличение концентрации ?-эндорфина и пролактина при увеличении гиперинсулинемии. Хотя оба эти гормона не участвуют в контррегуляции глюкозы, усиление их секреции отражает увеличение активности гипоталамуса при высоких концентрациях инсулина.
Кортизол.
Согласно данным большинства исследований при гиперинсулинемии концентрация кортизола в плазме возрастает с увеличением дозы вводимого инсулина в среднем на 18%. При высоких дозах инсулина концентрация кортизола быстро достигает своего пика, что выражается в значительной разнице в его максимальных концентрациях между первым и вторым часом гипогликемического клэмпа. Затем эти различия уменьшаются или даже исчезают.
Таким образом, данные различных исследований показали, что при сравнимых уровнях гипогликемии более высокие значения гиперинсулинемии вызывают увеличение уровня адреналина, норадреналина, кортизола, гормона роста и уменьшение концентрации глюкагона. Величина гормональных ответов прямо зависит от уровня гиперинсулинемии. Коэффициент корреляции для катехоламинов составляет 0,72 для адреналина и 0,79 для норадреналина. Корреляции между нейроэндокринными ответами и уровнем инсулина не зависят от уровня гипогликемии, за исключением адреналина. Для адреналина значительная положительная корреляция с уровнем инсулина обнаружена при глубокой гипогликемии (2,0-2,8мМ), но она отсутствует при менее выраженной гипогликемии (3,1-3,5мМ).
Обмен глюкозы, эндогенная продукция глюкозы и липолиз.
Известно, что при эугликемии гиперинсулинемия подавляет эндогенную продукцию глюкозы, липолиз и стимулирует скорость утилизации глюкозы. В большинстве исследований, результаты которых обсуждались выше, эндогенная продукция глюкозы при высоких дозах инсулина была выше при сравнении с низкими дозами инсулина. Этот парадокс может быть объяснен активацией симпатической нервной системы высокими дозами инсулина на фоне гипогликемии, как это показано выше. По-видимому этим же объясняется и наблюдаемое усиление липолиза, который при эугликемии полностью подавляется уже при средних значениях гиперинсулинемии. При гиперинсулинемии/гипогликемии стимулирующий скорость утилизации глюкозы эффект инсулина удается преодолеть только частично. Снижение скорости утилизации глюкозы происходит при сравнительно низких концентрациях контррегуляторных гормонов (адреналин 1,5 нМ или 20% от максимального уровня, наблюдаемого при инфузии высоких доз инсулина). При значительной гиперинсулинемии высокие концентрации контррегуляторных гормонов не подавляют скорость утилизации глюкозы, стимулирующий эффект инсулина становится преобладающим, и скорость утилизации глюкозы возрастает.
Такие метаболические реакции (увеличение эндогенной продукции глюкозы, скорости ее утилизации и липолиза) при гиперинсулинемической гипогликемии постоянно наблюдаются у здоровых людей при концентрациях инсулина выше физиологических значений. Преодолеть инсулинозависимое подавление эндогенной продукции глюкозы и липолиза за счет активации контррегуляторных гормонов не удается при физиологических концентрациях инсулина, а также у больных СД 1-го типа. Хорошо известно ослабление или отсутствие контррегуляторных реакций при СД 1-го типа, что не позволяет преодолеть супрессивный эффект инсулина на эндогенную продукцию глюкозы и липолиз.
Когнитивные функции.
Известно, что по мере усиления гипогликемии наблюдается ухудшение когнитивной функции. У больных СД 1-го типа при падении уровня глюкозы до 2,8мМ и затем до 2,0мМ отмечено прогрессивное ухудшение нейропсихологических навыков (по данным 3-х психологических тестов). Однако если при эквивалентной гипогликемии уровень гиперинсулинемии увеличить более чем в 3 раза, то нарушений когнитивных способностей не наблюдают. Противоположные данные получены при исследовании большей по численности и более однородной группы больных СД 1-го типа. Ухудшение когнитивной функции наблюдали при более высоких концентрациях инсулина, что сопровождалось нарушениями электрофизиологической активности головного мозга.
Половые различия.
Известны половые различия отдельных аспектов метаболизма глюкозы. Например, для женщин характерно более стремительное падение уровня глюкозы в плазме при голодании и сохранение более низких концентраций глюкозы при длительном голодании (до 84 часов). У мужчин значительно выше базальный и стимулируемый инсулином транспорт глюкозы через клеточные мембраны (за счет увеличения числа переносчиков, более высокой скорости транспорта глюкозы и повышенной активности самого переносчика). Девочки-подростки больные СД 1-го типа в пубертатном возрасте менее чувствительны к инсулину по сравнению с мальчиками. Для мужчин характерна более сильная реакция симпато-адреналовой системы на стресс. Поэтому не вызывает удивление наличие половых различий в контррегуляторном ответе на гипогликемию. У самцов крыс адреналиновый ответ на гипогликемию (2мМ), вызванную введением инсулина, в 5 раз превышал таковой для самок. Аналогичные данные получены у людей. Через 60 мин фиксированной гипогликемии (2,5мМ) ответ адреналина и норадреналина у мужчин был на 44% и 17% выше, чем у женщин. Согласно данным Diamond с соавторами при различных уровнях гиперинсулинемии (200 – 2400пикоМ) гормональный ответ (катехоламины, глюкагон, кортизол, гормон роста) на гипогликемию (2,8-3,3мМ) у женщин значительно ниже, чем у мужчин. Схожие результаты получили Davis с коллегами при исследовании контррегуляторных реакций при двух значениях гиперинсулинемии (800 и 3600 пМ) во время гипогликемии (2,8мМ) у девяти здоровых мужчин и женщин. У мужчин уровни адреналина, норадреналина, гормона роста и эндогенной продукции глюкозы были значительно выше, чем у женщин, а у женщин были выше уровни кортизола и показатели липолиза. Результаты этих исследований позволяют количественно оценить способность инсулина модулировать гормональные реакции при гипогликемии. Как у мужчин, так и у женщин при гипогликемии равной 2,8мМ увеличение концентрации инсулина с 800 до 3600пМ вызывает увеличение концентрации адреналина на 46%, норадреналина на 44%, кортизола на 11%, гормона роста на 28%, выработки глюкозы печенью на 90%, липолиза (глицерола) на 91%.
Таким образом, можно говорить о наличии полового деморфизма гормональной и метаболической адаптации к гипогликемии как у лабораторных животных, так и у людей. У женского пола величина гормонального ответа на гипогликемию в количественном выражении меньше, чем у мужского, но оба пола обладают способностью усиления контррегуляторных гормональных реакций при увеличении гиперинсулинемии. Это выражается в увеличении концентрации катехоламинов, кортизола, секреции гормона роста, выработки глюкозы печенью и усилении липолиза.
Потенциальные возможности для клинического применения.
Применение описанной выше концепции в клинической практике требует осторожности. Условия эксперимента искусственны и отличаются от метаболических и физиологических особенностей реальной жизни пациентов. С другой стороны создание условий, выходящих за рамки нормальной физиологии, позволяет понять механизм развития болезни. Влияние инсулина per se на контррегуляторные реакции при гипогликемии реализуется при гиперинсулинемии, превышающей физиологический уровень. Учитывать возможность такого эффекта инсулина необходимо при лечении больных СД 1-го и 2-го типов, которые часто переносят состояния гиперинсулинемической гипогликемии, особенно при интенсивной терапии. Гипогликемические симптомы будут проявляться тем сильнее, чем выше концентрация инсулина при эквивалентном уровне гипогликемии. Любой механизм, который может усилить осознание больными состояние гипогликемии, может найти клиническое применение.
Способность инсулина усиливать контррегуляторый гормональный ответ при гипогликемии необходимо учитывать и при других видах патологии. Например, при диагностике нарушений гипофизарной функции применяют тест на толерантность к инсулину. Во время теста наблюдаются значительные колебания концентрации инсулина в плазме в результате введения различных доз инсулина (0,15-0,25 ед/кг), индивидуальных различий в скорости клиренса инсулина и его высвобождения из места инъекции. Следует соблюдать осторожность при количественном сравнении результатов тестов, поскольку уровень инсулина в плазме не известен и ухудшение или улучшение гипофизарной функции может быть замаскировано эффектом гиперинсулинемии.
Возможные механизмы эффекта инсулина per se на контррегуляторные реакции при гипогликемии.
Скоорденированность модулирующего влияния высоких концентраций инсулина на гормональный ответ при гипогликемии предполагает существование центрального механизма регуляции. Ряд авторов показал, что при анестезии собак и крыс нарушения гомеостаза глюкозы, метаболизма липидов и функции сердечно-сосудистой системы могут быть вызваны инъекцией инсулина в каротидные артерии, в гипоталамус и преоптические области даже в отсутствии гипогликемии. Это свидетельствует о непосредственном влиянии инсулина на центральную нервную систему, однако механизмы, лежащие в основе этого влияния до конца не ясны.
Доказательства прямого влияния инсулина в головном мозге.
Первоначально отсутствие документальных подтверждений взаимодействия инсулина с рецепторами гематоэнцефалического барьера породило мнение о нечувствительности головного мозга к инсулину. Позже радиоиммунными методами в разных отделах мозга и в частности в гипоталамусе обнаружили инсулин панкреатического происхождения, а методами авторадиографии и иммуноцитохимии выявили рецепторы к инсулину. Участие гипоталамуса в регуляции гомеостаза глюкозы хорошо известно. Симпатическая активность вентромедиального гипоталамуса подавляет секрецию инсулина поджелудочной железой, стимулирует секрецию глюкагона, гормона роста, адреналина и выработку глюкозы в печени. С другой стороны инъекции небольших количеств инсулина непосредственно в гипоталамус вызывают гипогликемию. Выявление инсулина и его рецепторов в этом участке мозга подтверждает наличие прямой зависимости между действием инсулина и эфферентными импульсами вентромедиальной области гипоталамуса.
Путь, по которому инсулин достигает участков-мишеней в гипоталамусе или в каких-либо других отделах головном мозге долго был предметом дискуссий. Van Houten с соавторами обнаружили сильные авторадиографические сигналы в различных структурах, окружающих желудочек мозга (аркуатное и вентромедиальное ядра гипоталамуса, area postrema, паравагальный участок), после введения 125 I-инсулина. Поскольку в других участках мозга (неокортекс, таламус, мозжечок) авторадиографических меток инсулина не обнаружили, то авторы заключили, что инсулин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но достигает участки мозга, окружающие желудочек, где гематоэнцефалический барьер отсутствует. Позднее Pardridge с коллегами показали, что гликопротеиновые рецепторы инсулина присутствуют в эндотелии церебральных микрососудов, формирующих гематоэнцефалический барьер. Взаимодействие инсулина с поверхностью эндотелия запускает механизм рецептор-зависимого активного транспорта, облегчающего проникновение инсулина из кровеного русла в мозг через гематоэнцефалический барьер.
Взаимодействие инсулина с участками-мишенями мозга.
Внутриклеточные эффекты взаимодействия инсулина с инсулиновыми рецепторами.
Молекулярный механизм, с помощью которого инсулин осуществляет свое влияние в участках-мишенях, до сих пор не вполне ясен. Ряд данных указывает на то, что он снижает утилизацию глюкозы в специфических участках, вызывая тем самым нейрогликопению, которая активирует автономную нервную систему. Основной переносчик глюкозы в мозге, GLUT-1, не чувствителен к инсулину. Поэтому снижение утилизации глюкозы в мозге при действии инсулина происходит либо в результате уменьшения транспорта глюкозы через гематоэнцефалический барьер, либо за счет прямого влияния инсулина на внутриклеточный метаболизм глюкозы. В последствии были получены подтверждения существования обоих механизмов. Namba с соавторами обнаружили снижение транспорта 3-О-[14С]метилглюкозы через гематоэнцефалический барьер при гипергликемии. Grunstein и Marfaing с коллегами наблюдали схожее уменьшение утилизации глюкозы (метод с 2-[3Н]-деокси-D-глюкозой) в различных участках мозга включая гипоталамус и кору в условиях эугликемии/гиперинсулинемии. Прямой эффект инсулина на корковом уровне, в частности, объясняет известное подавление электрической активности коры при высоких концентрациях инсулина, но эквивалентных концентрациях глюкозы в крови, а также составляет физиологическую основу усиления нарушений нейропсихологических функций при увеличении гиперинсулинемии (тяжелая корковая нейрогликопения). Однако следует отметить, что эффект инсулина, понижающий утилизацию глюкозы в головном мозге, не продемонстрирован у людей. При использовании метода позитронно-эмиссионной томографии не удалось обнаружить каких-либо изменений совокупного транспорта через гематоэнцефалический барьер или уровня регионального поглощения глюкозы в головном мозге при физиологической гиперинсулинемии в условиях эугликемии. Дальнейшие исследования влияния различных концентраций инсулина при эквивалентной гипогликемии на метаболизм глюкозы в мозге с помощью этого метода крайне интересны.
Подавление внутриклеточного метаболизма глюкозы, как следствие его взаимодействия с мембраной нервной клетки, является не единственным механизмом, с помощью которого инсулин осуществляет свое влияние на отдельные участки головного мозга. Высказывается мнение, что инсулин изменяет нейрональную активность многих участков головного мозга включая гипоталамус за счет прямого связывания с межнейрональными глиальными компонентами. Кроме того, предпологают существование внутриклеточных эффектов инсулина в отдельных участках головного мозга (arcuate, paraventricular nuclei) опосредованных нейропептидом Y, наиболее вероятного эндогенного сигнала, стимулирующего чувство аппетита. Хотя многие аспекты этого взаимодействия требуют уточнения, однако известно, что инсулин снижает уровень циркулирующего нейропептида Y, а при экспериментальном инсулинозависимом диабете уровень нейропептида Y в гипоталамусе повышен, что, вероятно, и составляет физиологическую основу гиперфагии при диабете.
Эфферентный ответ на взаимодействие инсулина с определенными участками мозга.
Независимо от механизма взаимодействия со структурами головного мозга инсулин активирует оба компонента симпато-адреналовой системы (корковое вещество надпочечников и симпатическую нервную систему), а также систему гипофиз-кора надпочечников, в результате чего усиливается секреция гормона роста, АКТГ, кортизола. Гипотеза о том, что подобная активация не активируется гипогликемией подтверждается фактом усиления активности симпатической нервной системы при гиперинсулинемии даже при эугликемических условиях.
Хотя отдельные участки головного мозга, с которыми взаимодействует инсулин, были идентифицированы, остается не вполне ясным каким образом эти локальные взаимодействия развиваются в окончательный скоординированный ответ всего организма на гиперинсулинемию. Предполагают, что происходит суммация следующих локальных процессов. (а) Гипоталамус. В участках чувствительных к изменению уровня глюкозы, нейрогликопения вызывает автономную активацию, высвобождение катехоламинов в ниже лежащие отделы («вниз по течению») и проявление адренергических симптомов. Высвобождение гипоталамических рилизинговых гормонов стимулирует секрецию в гипофизе гормона роста, АКТГ и других гормонов. (б) Гиппокамп. Содержит большое количество рецепторов к инсулину и обладает способностью подавлять высвобождение АКТГ в гипофизе. Инсулин подавляет этот эффект и стимулирует, тем самым, секрецию АКТГ и кортизола. Кроме того, инсулин способен прямо активировать секрецию кортизола из надпочечников, содержащих большое количество рецепторов к нему, а также превращение кортизона в кортизол в жировой ткани. (в) Гипофиз. Высвобождение гормона роста и АКТГ непосредственно регулируется взаимодействием инсулина с рецепторами к нему. (г) Кора. Установили прямое влияние инсулина на кору головного мозга и его способность подавлять локальный метаболизм глюкозы (см. выше).
С альтернативной точки зрения генерализованный ответ на гиперинсулинемию представляет собой скоординированную серию событий: активация одного триггерного участка (кора головного мозга), передача сигнала на центры второго порядка (гипоталамические ядра, гипофиз и др.), в которых сигнал усиливается или видоизменяется, что и определяет последующий контррегуляторный ответ.
Суммируя все вышесказанное, гипотетический механизм усиления контррегуляторных реакций при гиперинсулинемии/гипогликемии подразумевает существование ряда этапов. Повышенные концентрации инсулина достигают структур головного мозга (либо проходя через гематоэнцефалический барьер, либо прямо воздействуя на структуры, окружающие желудочки), нарушая внутриклеточную утилизацию глюкозы, вызывают локальную нейрогликопению и/или прямой нейромодулирующий эффект во многих участках головного мозга. В коре мозга эти изменения приводят к еще большему ухудшению нейропсихологических функций. Активация других участков мозга за счет прямого действия инсулина или усиления импульсации из коры или других участков головного мозга стимулирует эфферентную симпатическую активность. В гипофизе усиливается секреция гормона роста, АКТГ. Последний стимулирует увеличение уровня кортизола. В результате симпатической стимуляции мозгового вещества надпочечников увеличивается уровень адреналина и, возможно, норадреналина. Проявления адреносимпатических и нейросимпатических гипогликемических симптомов усиливается. Повышенное содержание в кровотоке адреналина, норадреналина, гормона роста и кортизола стимулирует липолиз, эндогенную продукцию глюкозы и снижает ее периферическую утилизацию.
Реферат подготовила Ваганова М.Е. Библ. 90.
